Podcast: Focus Ebola

Bienvenue sur Indesciences Podcast. Aujourd’hui nous vous proposons un épisode hors série pour la rentrée qui vous permettra d’en connaître un peu plus sur le virus Ebola. Ebola a pris le nom de la rivière coulant près de la ville Yambuku, où l’on situe la première apparition du virus dans les années 70. La souche Zaïre du virus touche depuis mars 2014 la triade Guinée – Sierre Leone – Libéria et inquiète depuis peu le Nigéria, pays le plus peuplé d’Afrique.

Nous interrogeons aujourd’hui, d’un point de vue biologique et épidémiologique, le professeur de virologie Hervé Fleury du CHU de Bordeaux sur ce virus et sur l’ampleur inhabituelle de cette épidémie. Place à Karine Da Silva et Pauline Granger pour vous parler un peu de sciences. Bonne écoute.

Indésciences : Pouvez-vous nous parler de votre parcours et de votre intérêt pour la virologie ?

Hervé Fleury : Après mes études de médecine, j’ai décidé de ne pas être clinicien et ai choisi d’exercer dans un laboratoire. Je suis d’abord allé dans un laboratoire de bactériologie, puis de virologie qui venait de s’ouvrir en 1971. Ensuite j’ai fait mon service militaire à l’Institut Pasteur de Dakar pendant 16 mois : j’ai travaillé sur les arbovirus, notamment sur la fièvre jaune. A mon retour, j’ai travaillé dans une université new-yorkaise sur les coronora virus et la microscopie électronique. J’ai ensuite passé le concours de l’Institut Pasteur. J’ai passé l’agrégation de médecine en 1980 et suis devenu PUPH. En 1993, j’ai été nommé chef de service du laboratoire de virologie du CHU de Bordeaux. Entre 1991 et 1995, j’ai été directeur de l’unité de médecine tropicale et de biologie tropicale de l’Université de Bordeaux. Cette unité était très active du côté militaire : les étudiants de santé navale représentaient 90% des étudiants inscrits dans cette unité. C’était extrêmement intéressant, d’où mon goût pour la médecine tropicale.

Mes travaux de recherche sont inscrits dans une unité du CNRS. Je m’occupe surtout du HIV dans les pays du Sud, notamment la caractérisation de ses souches. Nous sommes centre OMS pour le HIV.

Nous vous interrogeons aujourd’hui sur le virus Ebola. Qu’est-ce que ce virus ? Quelles sont ses particularités ? Comment fonctionne-t-il ?

La particularité épidémiologique de ce virus pour les humains réside dans son émergence. Ebola est très proche d’un autre virus émergent : le virus Marburg, apparu en 1967 en Allemagne dans la ville de Marburg. En 1976, on a vu apparaître une épidémie au Zaïre et au Soudan, dont on a pensé au départ que c’était le virus Marburg et en réalité c’était un virus antigéniquement différent.

Ce sont des virus assez particuliers sur le plan de la morphologie : ils sont très longs, peu larges (80 nm de diamètre), ce sont des virus à ARN simple brin. Ils peuvent être aussi longs que des petites bactéries. Ils sont très polymorphes : ils peuvent être de forme arrondie, en forme de crosse, en forme de filament. Ils ont été appelés « filovirus ».

Il y a eu tout un contexte épidémique pour arriver à son épidémiologie actuelle. Ce sont des virus émergents qui existaient dans le réservoir animal probablement depuis très longtemps et qui sont apparus brutalement à la connaissance humaine en 1967 en Allemagne et en 1976 au Zaïre-Soudan. Il est probable que des virus proches circulent dans les populations africaines depuis très longtemps. J’avais ramené des réactifs pour faire des enquêtes sérologiques sur Ebola à Atlanta en 1985. En 1988, nous avons publié une enquête révélant la présence d’anticorps anti-Ebola dans des populations au Cameroun. On n’a jamais su exactement si c’étaient des virus proches ou le virus Ebola touchant des personnes résitantes. Cependant, il existe des virus proches chez des animaux qui ne sont pas pathogènes pour l’Homme, comme le virus Reston chez le singe. Des sujets en zone forestière auraient pu avoir un contact avec du Reston, induisant une réponse sérologique : Ebola est incriminé mais c’est la souche Reston du virus, inoffensive pour l’Homme, qui sévit. De nombreuses questions épidémiques seront peut-être résolues à l’avenir.

Nous avons lu qu’il y avait cinq souches pour ce virus.

Il y a effectivement cinq souches : quatre sont pathogènes pour l’Homme et une ne l’est pas, la souche Reston. La souche Reston a été découverte aux Etats-Unis où avaient été importés des singes des Philippines, chez qui a été détectée une souche du virus Ebola atténuée pour l’Homme. La zone géographique d’Ebola est extrêmement large dans le monde : de l’Afrique vers l’Asie du Sud-Est pour aller aux Philippines et même le Sud de la Chine. Rien ne nous dit qu’un jour on ne va pas voir des gens affectés par Ebola aux Philippines ou en Malaisie.

Quelles sont les particularités de la souche qui sévit actuellement en Afrique ?

La souche Zaïre se transmet très facilement à l’Homme et  induit une pathologie violente avec un décès qui varie, selon les villages et les prises en charge, entre 50 et 90%.

Aujourd’hui la létalité est de 54% alors qu’il n’existe aucun traitement avéré. Est ce que cela suggère que 46% des personnes atteintes survivent de manière spontanée ? Qu’est ce que cela implique du point de vue immunologique ?

Oui. On va sûrement avancer dans ce domaine dans les prochaines années, mais on peut imaginer que certaines personnes résistent au virus car elles ont un HLA leur permettant de développer une meilleure réponse immunitaire cytotoxique. C’est une hypothèse. Je travaille sur cette question avec une équipe américaine à propos du HIV. Nous savons très bien que des gens sont insensibles au HIV ou qui sont des long term progressors : ils ne progressent dans leur infection au HIV puisqu’ils ont un HLA très particulier. Il est incontestable que, dans l’avenir des maladies infectieuses, on pourra connaître la génétique immunitaire des patients.

Bientôt, votre génome sera dans votre iPhone® et quand vous irez dans votre hôpital, les médecins pourront regarder si vous être sensibles à des médicaments anti-cancéreux, si vous risquez d’être allergique, quel est votre HLA. On peut dire que d’ici 50 ans on aura une prise en charge de l’infectieux, du cancéreux et de la sensibilité du système immunitaire. On sera peut-être capable de dire dans quelques années que les sujets ayant survécu à une infection Ebola avaient tel ou tel HLA de type I.

Ce virus a été découvert en 1976 et pourtant aucun traitement n’a été encore développé. Quel est l’état de connaissance sur ce virus ? Où en est la recherche ?

Je suis également surpris que la recherche en soit à ce niveau : une absence de traitement contre un virus aussi dangereux connu depuis 35 ans. Travailler sur un tel virus est extrêmement dangereux et est donc limité à quelques zones dans le monde : les laboratoires P4 d’Atlanta, Inserm-Mérieux à Lyon et Novossibirsk en Russie. Les autres laboratoires n’ont aucune autorisation. Peu d’équipes travaillent sur ce virus, ce qui explique peut-être un manque d’efficacité. De plus, la maladie à virus Ebola a touché jusqu’à maintenant que très peu de personnes contrairement à d’autres pathologies comme le paludisme, la dengue, le chikungunya, le HIV. Les efforts internationaux ont sûrement porté sur d’autres pathogènes. Mais il est probable que la situation change : avec une épidémie aussi importante en Afrique de l’Ouest et surtout une situation de diffusion des pathogènes de ce style, la recherche risque de s’accélérer.

Où en est la recherche ? Vous le savez aussi bien que moi : d’une part, une société californienne a utilisé des anticorps (AC) monoclonaux in vitro sur des modèles animaux – singes et souris humanisées – et a montré une neutralisation d’Ebola avec trois AC monoclonaux. C’est un traitement « expérimental » : il n’a pas été validé par des essais thérapeutiques classiques avec un « bras traité » et un « bras non traité ». Aussi, très peu de malades en ont bénéficié. On ne peut pas avoir une idée réelle de l’efficacité. La société américaine, probablement sous la pression du gouvernement, a décidé de mettre à disposition du Libéria ces AC monoclonaux.

D’autre part, des inhibiteurs nucléosidiques de réplication sont en train d’être testés au Canada notamment et sembleraient prometteurs. Cet inhibiteur nucléosidique fonctionne de la même manière que les médicaments utilisés pour le HIV. On peut imaginer que des chimiothérapies anti-Ebola seront développées dans les prochains mois ou années, comme pour le HIV.

Ces deux traitements pourraient-ils être réellement efficaces ? Au bout de combien de temps aura-t-on le recul nécessaire pour répondre à cette question ?

Personne ne le sait. Il faut traiter de nombreux malades, savoir combien de patients ont été soignés au Libéria. On pourra savoir sûrement d’ici six mois si c’est efficace, si le taux de létalité diminue chez le groupe traité.

Comment agit le Zmapp ?

Ce sont des anticorps monoclonaux qui se fixent sur les protéines de surface du virus et qui l’empêchent ainsi de s’accrocher sur les cellules. Ce sont des AC « neutralisants » dirigés contre les glycoprotéines de surface. Quand un vaccin est élaboré, cette glycoprotéine sera utilisée pour stimuler des anticorps contre elle-même.

Des vaccins « recombinants » sont en train d’être synthétisés : un vecteur est produit, l’information génétique de cette glycoprotéine est introduite dans le vecteur et le vecteur est injecté pour générer une réaction des AC neutralisants contre cette glycoprotéine. Des constructions vaccinales commencent à être testées chez les chimpanzés et chez les souris humanisées. On a aura sans doute à terme une construction vaccinale qui permettra de bloquer l’Ebola.

Vous avez évoqué les inhibiteurs nucléosidiques. Pouvez-vous nous expliquer leur mode de fonctionnement ?

Les nucléosides constituent les acides nucléiques, notamment l’ADN mais aussi l’ARN. Quand l’enzyme construit un acide nucléique viral, elle prend des pièces détachées – les nucléosides – et elle les attache les uns aux autres. Les analogues de nucléoside ont été modifiés pour ne pas permettre l’accrochage du suivant. L’enzyme prend cet analogue, l’accroche à ce qu’elle vient de synthétiser mais elle ne peut pas accrocher le suivant parce qu’il lui manque un groupement OH (hydroxyle) sur un sucre. On trompe l’enzyme ainsi et elle s’arrête de fonctionner. Une synthèse non complète du virus s’effectue donc.

C’est aussi de cette manière qu’on trompe le HIV avec le 3PC ou l’AZT. Mais personne n’a réussi jusqu’à maintenant à neutraliser le HIV avec ces glycoprotéines et c’est pour cette raison qu’il n’existe pas de vaccin. On n’a jamais réussi à neutraliser les souches de terrain. C’est le modèle qui résiste à notre théorie mais on commence à savoir pourquoi : le HIV cache les glycoprotéines GP120 et GP41 et les protège des AC neutralisants par des espèces de carapaces qui sont à l’extérieur du virus. Cela a été découvert par des équipes américaines. Il faut réussir à faire rentrer les AC neutralisants sous la carapace et ce n’est pas évident. Les virus sont très rusés par moment !

Vous nous avez souvent parlé du HIV. Ce virus est-il comparable à Ebola ?

Non, j’en parle parce que je connais bien le HIV. On pourrait parler de l’épidémiologie : comment fait le HIV pour survivre sur la planète et comment fait le virus Ebola ? Le HIV survit parce qu’il induit une infection chronique : il rentre chez un malade et y reste pendant 10 ou 15 ans jusqu’à ce qu’il meure, en espérant qu’entre temps il aura été transmis à d’autres humains. Ebola n’est pas en phase chronique mais en phase aigüe. Le virus a donc une chance de disparaître : soit il tue tout le monde dans un village, soit les gens qui ont survécu sont immunisés. Il ne peut donc pas survivre mais il a trouvé une solution : le portage chronique par un animal en amont, la chauve souris.

Pouvez-vous nous parler davantage de cette transmission animal-homme et homme-homme ?

Oui car nous progressons beaucoup dans ce domaine. Ebola suit le même modèle que celui du virus Marburg. Ce dernier est transmis à l’Homme à partir des singes qui, eux, ne sont pas malades : le virus ne choisit donc pas le singe pour installer son réservoir. En Afrique du Sud, des équipes ont trouvé des virus Marburg dans des grottes. Les chauves souris sont porteuses chroniques de Marburg et donc d’Ebola puisque c’est le même modèle ; elles ne sont pas malades et elles les mettent dans les urines. Il est donc possible d’être contaminé par aérosol.

Qui est contaminé ? Le singe, l’antilope, le porc-épic. Comment l’Homme est contaminé ? En chassant la viande de brousse. Si le singe est infecté ou qu’il vient de mourir d’un Ebola, l’Homme peut être contaminé en manipulant le singe, c’est ce qu’il se passe. Dans le film Ebola, ce n’est pas une maladie pour rire, on voit des hommes rentrer avec des singes qu’ils ont tué ou trouvé morts. Comme dit le chef de village, « quand on trouve un singe mort, c’est une bénédiction pour nous ». Ils ramènent le singe mort au village, le cuisinent, s’infectent. Celui qui est malade ne sera pas emmené à l’hôpital car on est en brousse, il ne sera pas emmené en périphérie de la ville car on a peur que les blancs le tuent : c’est ce qui est dit dans le film et ce qu’il se passe actuellement sur le terrain. La famille garde le malade qui va la contaminer. Quand on le touche, quand on est à côté de lui, quand il tousse, quand il a de la diarrhée et que ses selles sont évacuées, on se contamine. Dans le film, un jeune Africain déclare que les seize membres de sa famille sont morts sauf une de ses sœurs et lui et ne savent pas pourquoi : ils ont eu de la chance ou ils ont un HLA particulier.

La transmission interhumaine se fait à cause de la vie en communauté, de l’absence de gants, de masques : la contamination est massive. Quand les malades arrivent dans un hôpital de mauvaise qualité hygiénique, ils vont contaminer le personnel soignant, les infirmières. C’est la raison pour laquelle les équipes de Médecins du Monde sur le terrain mettent les personnes potentiellement malades sous une tente et le prennent en charge. Elles évitent que les malades aillent dans l’hôpital général où ils risquent de contaminer un grand nombre de personnes et qu’ils rentrent en famille. C’est là qu’interrvient le heurt social et religieux : les familles veulent récupérer les malades parce qu’elles ont peur qu’ils soient tués à l’hôpital, ce sont les bruits qui courent. Aussi, lorsqu’ils font le soin aux morts, ils lavent les cadavres, parfois ils les embrassent avant de les mettre dans le linceul ou en terre. Les équipes de MSF essaient de convaincre les autorités guinéennes – animistes et musulmanes – de ne pas toucher les cadavres ou encore de les laver à l’eau de Javel. Il y a un refus des soins : un centre médical a été récemment attaqué pour « libérer » les malades.

D’autres épidémies de ce virus Ebola ont déjà eu lieu. Pourquoi celle-ci est particulièrement importante ?

Je n’ai aucune réponse. Pourquoi passe-t-on de 200 morts par an ou tous les deux ans à subitement trois pays contaminés et 1000 morts ? J’ai des hypothèses mais je n’ai aucune preuve. Peut-être l’écologie a changé et les chauves-souris sont de plus en plus infectées en périphérie de la zone tropicale. Peut-être aura-t-on des explications car les questions que vous vous posez, les chercheurs vont se les poser.

Les chauves souris sont porteuses saines. Ne serait-ce pas une piste pour trouver une stratégie thérapeutique ?

Oui, ça en sera une.

Personne ne s’est déjà posé la question ?

Si mais une chauve-souris dans un laboratoire P4 (laboratoire ayant le niveau de sécurité maximal) est dangereux. Dans un laboratoire P3, comme le mien, les chercheurs travaillent avec des kimonos de chirurgie, des masques, des calots, des bottes… Dans le P4, ils travaillent avec un scaphandre ravitaillé en air. Cet air est filtré et envoyé dans le scaphandre en pression positive. Si le scaphandre craque, la personne ne pourra pas recevoir de l’air extérieur : vous ne pouvez pas être contaminé par un animal qui vous aurait mordu.

Travailler dans des P4 coûte très cher, il faut du personnel formé spécifiquement, le travail est plus lent qu’ailleurs.

Les chauves souris sont des animaux particulièrement vecteurs de virus. Elles font partie des animaux les plus dangereux pour l’Homme : elles véhiculent notamment la rage, le Ebola, le Marburg. Ces mammifères volants constituent les plus grands réservoirs de virus chez l’Homme. Elles sont redoutables. Une chauve souris porteuse de la rage a été trouvée à Eysines, il y a 4 ans. Quand vous avez une chauve-souris morte dans votre jardin, il ne faut pas y toucher et appeler les services vétérinaires.

Quel serait pour vous le traitement idéal ?

Il faudrait un vaccin contre les souches pathogènes, notamment Ebola Zaïre.

Est-ce réalisable ?

Je pense que oui, ce n’est qu’une question de temps. Ce qui était limité devient menaçant pour beaucoup de monde. Maintenant qu’il y a eu une grande crise, j’espère que le processus va s’accélérer.

Une deuxième façon de prendre les malades en charge serait une chimiothérapie efficace. Nous sommes dépendants des résultats des inhibiteurs nucléosidiques. A la première épidémie de 1976 avec 90% de mortalité, des chercheurs ont essayé de préparer des AC à partir de ceux qui avaient survécu mais cela n’a pas marché.

La stratégie est cependant intéressante ?

Certes, mais il n’y a pas assez de gens infectés pour produire des immunoglobulines par fractionnement dans les centres de transfusion. L’idée d’avoir des AC monoclonaux synthétisés de façon chronique en culture est intéressante. .

Comment envisagez-vous l’évolution de l’épidémie ? Le pic est-il passé ?

Je ne sais pas, je ne pense pas en Afrique de l’Ouest. L’épidémie risque de durer quelques mois, je pense qu’il faudrait absolument aider l’Afrique à prendre en charge les malades sur place pour casser l’épidémie. Malheureusement leur système de santé n’a pas vraiment évolué au rythme des autres, ils sont encore dépendants d’actions extérieures comme MSF, des équipes de l’OMS. C’est triste qu’ils ne soient pas indépendants à ce niveau-là. Un article de la CDC (Centers for Disease Control and Prevention) a été publié disant que la probabilité que des citoyens américains soient infectés est faible. Le risque pour l’Europe est de récupérer des personnels soignants contaminés, des gens en incubation venant de l’Afrique de l’Ouest qui n’auraient pas été filtrés.

La propagation du virus vers l’Europe est donc faible ?

Oui, elle est quasi nulle mais l’on ne peut pas exclure des cas importés. On craint plus la dengue et le chikungunya.