L’un des plus grands défis de la science, aussi ancien qu’incontournable, est sans doute celui de savoir guérir l’Homme des pathologies actuellement incurables. Celle qui nous intéresse dans cet article est la maladie de Parkinson.

C’est en 1817 qu’elle est décrite pour la première fois par un médecin anglais qui lui donna son nom (1) ; elle touche aujourd’hui 6,3 millions de personnes dans le monde (2). Cette maladie est caractérisée par la disparition de neurones dans une zone particulière du cerveau appelée substance noire ou locus niger. Le locus niger est chargé de transmettre l’information via la dopamine à une autre zone du cerveau, le striatum qui intervient dans la régulation du mouvement. Les symptômes de la maladie de Parkinson sont variables d’une personne à l’autre mais certains traits sont caractéristiques : tremblements observés au repos, rigidité musculaire et ralentissement des mouvements. Ceux-ci engendrent d’autres symptômes parmi lesquels des troubles de la coordination motrice, de l’élocution, des difficultés à avaler ou des pertes d’équilibre (3).

Les causes de cette maladie restent à l’heure actuelle inconnues. Cependant, deux hypothèses ont été retenues sur son origine : l’hérédité et l’environnement. En effet, des formes héréditaires ont été reconnues, mais elles ne concernent que quelques familles de la maladie, pas plus. Parallèlement à cela, l’exposition à certains métaux lourds (plomb, manganèse, cuivre) ou à certains pesticides et autres polluants pourrait être à l’origine de parkinsonismes irréversibles. Cependant, rien n’a encore été prouvé sur l’origine de cette maladie. L’hypothèse la plus plausible aujourd’hui est donc une combinaison de facteurs génétiques et environnementaux. Il faut savoir que lorsque les premiers symptômes apparaissent, la maladie a déjà en moyenne 5 à 10 ans d’évolution à bas bruit (3).

Comme vous le savez déjà, aucun traitement ne permet la guérison de cette maladie. Cependant les troubles peuvent être nettement atténués par la prise de médicaments, par une hygiène de vie adaptée ou par de la rééducation, etc. (3). Le traitement médicamenteux est basé sur la prise d’une molécule de substitution, la L-Dopa (on parle d’agoniste dopaminergique), qui va remplacer la dopamine manquante pour faire circuler les informations du locus niger vers le striatum. Malheureusement, la prise de ces substituants provoque des effets secondaires comme des nausées ou une hypotension artérielle, qui imposent des compléments de traitement. Vous l’avez compris, le traitement médicamenteux de la maladie de Parkinson peut devenir extrêmement lourd ! De plus, l’effet de la L-Dopa diminue avec le temps, en particulier avec la survenue des complications motrices et les phénomènes d’accoutumance.

Enfin, un traitement chirurgical existe : la stimulation cérébrale profonde (3). Cependant, cette chirurgie ne peut être étendue à tous les patients et tout comme le traitement médicamenteux, il permet de pallier les troubles, mais pas de guérir la maladie.

Comme nous l’avons dit précédemment, la recherche a permis de savoir que la maladie de Parkinson est liée à une affectation dégénérative du système nerveux central qui touche particulièrement les neurones dopaminergiques de la substance noire.

En complément, de récentes études suggèrent que c’est le stress oxydatif qui joue un rôle critique dans la dégénérescence de ces cellules dopaminergiques. Ce stress proviendrait d’un déséquilibre entre la production de dérivés actifs de l’oxygène et le système cellulaire de défense antioxydante (4). L’idée d’un groupe de chercheurs de Séoul, en Corée du Sud, est plutôt simple : stimuler le système de défense antioxydante pour contrebalancer le déséquilibre et ainsi protéger les neurones dopaminergiques du stress oxydatif. Il ne restait plus qu’à trouver le composé adéquat pour effectuer spécifiquement cette tâche… c’est maintenant chose faite depuis janvier 2014.

Une protéine déjà présente dans notre corps, le facteur de transcription nucléaire Nrf2, permettrait de jouer ce rôle. Elle régule la réponse du système de défense face au stress en induisant l’expression des gènes responsables de la production d’enzymes antioxydantes telles que l’hème oxygénase 1 (HO-1) (4). Les scientifiques ont mis en évidence que l’expression de la Nrf2 est en lien avec la maladie de Parkinson. Un article scientifique paru en 2011 dans Journal of Medicinal Chemistry (5) a montré qu’un dérivé de chalcone (Schéma 1-1) était potentiellement capable d’activer de la Nrf2 : voici le point de départ du groupe de chercheurs coréens.

Ils ont tout d’abord montré que remplacer la fonction cétone alpha-béta-insaturée (Schéma 1-1) par un vinyle sulfoxyde (Schéma 1-2) ou un vinyle sulfone (Schéma 1-3) augmente l’activité du composé.

Schéma 1

Schéma 1

Leur première démarche a donc été de comparer l’efficacité de ces trois composés sur l’expression du gène HO-1, pris comme référence. Ces premiers essais ont été réalisés in vitro par détection de la protéine HO-1 grâce à un dosage ELISA (Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay, c’est-à-dire test d’immunoabsorption enzymatique) de type sandwich (6). Il s’agit de complexer les enzymes à quantifier avec les anticorps correspondants. Le complexe immun ainsi formé est dosé par des anticorps de détection qui vont prendre le complexe en sandwich, d’où le nom de la méthode. Une fois les anticorps de détection non fixés éliminés, la détection peut se faire de différentes manières : colorimétrie, fluorescence… Cette technique est notamment utilisée pour le dépistage en première ligne du VIH. Dans le cas de la maladie de Parkinson, ce test a permis aux chercheurs de trouver que le vinyle sulfone est plus efficace que le vinyle sulfoxyde quand à l’induction de l’expression l’enzyme HO-1 en faisant passer son taux de 100% à environ 257% (4)).

Ensuite, 56 dérivés de ce vinyle sulfone avec différents groupes fonctionnels placés sur les cycles aromatiques ont été synthétisés puis testés pour trouver le plus efficace. Une fois cette molécule identifiée (Schéma 2) et référencée 12g, des tests plus poussés ont été menés sur des cellules dopaminergiques provenant de cerveau de souris pour voir si ce composé pouvait mener à l’activation de la Nrf2 et par suite, à la production d’enzymes protectrices des neurones dopaminergiques. Ces scientifiques avaient au préalable découvert que les cellules du cerveau d’une souris induisent facilement l’expression d’un gène comparable au HO-1 dans des conditions d’activation de la Nrf2.

Des western blots (tests comparables au test ELISA) sur ces cellules ont effectivement révélé que le taux de Nrf2 augmente significativement suite à un traitement au composé 12g.

Schéma 2 : Composé 12g

Schéma 2 : Composé 12g

 Des tests ont aussi été réalisés directement sur des souris atteintes de la maladie de Parkinson (artificiellement provoquée par injection de toxine, la MPTP). En injectant différentes concentrations de composé 12g et en suivant l’évolution des taux de LDH (Lactate Deshydrogénase) et d’ATP, on montre que la prise de ce composé augmente le nombre de cellules vivantes, donc soigne la souris. D’autre part, des tests sur des souris saines montrent que le 12g ne semble pas néfaste pour les cellules dans les quantités étudiées (exposition de 0.1 μM à 2 μM pendant 72h).

Ils ont ainsi montré que le composé 12g n’est pas cytotoxique et qu’il protège les cellules dopaminergiques des souris testées en activant la Nrf2 et l’expression de gènes codant pour de nombreuses enzymes cytoprotectrices.

Pour terminer, ces scientifiques ont étudié la motricité de souris saines, de souris malades et de souris malades traitées avec le 12g en leur faisant faire un parcours. Ils ont par exemple testé leur capacité à garder l’équilibre ou encore à escalader puis redescendre un obstacle. Le résultat? Une souris malade et non traitée fait ce parcours en environ 35 secondes, alors qu’une souris traitée le fait en environ 10 secondes (temps équivalent à celui d’une souris saine). L’efficacité du traitement au 12g semble validé par cet ultime test : il empêcherait le déficit moteur associé à la maladie de Parkinson.

Pour résumer, ces scientifiques coréens sont partis d’un composé potentiellement activateur du Nrf2 (un dérivé de la chalcone) et ont réussi à le fonctionnaliser afin d’obtenir le composé le plus efficace. Ce composé induit, via le Nrf2, la production d’enzymes antioxydantes qui permettent de réguler le stress oxydatif et ainsi de protéger les neurones dopaminergiques.

Les résultats des tests sur les souris sont très prometteurs, mais ce « médicament » sera-t-il aussi efficace chez l’Homme ?

Sources

1. INSERM. [En ligne] 2014. Site officiel.

2. France, Medtronic. [En ligne] 11 12 2012. Site officiel.

3. FranceParkinson. [En ligne] 2009. Site officiel de la fondation France-Parkinson.

4. Seo Yeon Woo & al. Discovery of Vinyl Sulfones as a Novel Class od Neuroprotective Agents toward Parkinson’s Disease Therapy. Journal of Medicinal Chemistry. 27 January 2014, pp. 1473-1485.

5. Kumar V & al. Novel chalcone derivatives as potent Nrf2 activators in mice and human lung epithelial cells. Journal of Medicinal Chemistry. 2011, Vol. 54, pp. 4147-4159

6. UFR de Paris. Biologie et multimédia. [En ligne] [Citation : 23 06 2014.] Le teste ELISA expliqué.