Le baclofène ? Oui, vous en avez sûrement déjà entendu parler car cette « pilule miracle », comme certains aiment à l’appeler, a fait couler beaucoup d’encre.
L’histoire de la découverte de l’usage de ce médicament dans l’addiction à l’alcool est fascinante. Olivier Ameisen, cardiologue, alcoolique depuis des années, ayant essayé en vain de se libérer de son addiction, lit des études sur le baclofène. Ce vieux médicament, prescrit dans les années 1970 contre la spasticité musculaire dans la sclérose en plaque ou dans d’autres maladies neurologiques, s’est révélé efficace dans le sevrage de rats alcoolo-dépendants. Ameisen teste alors sur lui cette molécule, à des doses croissantes jusqu’à en prendre 270 mg par jour, soit 2 à 5 fois la dose prescrite pour son usage initial. Les résultats sont probants : perte du désir de boire, une vie sociale retrouvée, un nouveau sentiment de bien-être.
En 2008, il publie dans son livre Le dernier verre son « auto-étude » dans le but d’informer la communauté scientifique et les alcooliques.

Comment fonctionne l’addiction à l’alcool ?

Au cours de la phylogenèse s’est mis en place un réseau neuronal ou circuit de la récompense, composé de plusieurs régions corticales et sous-corticales tombant toutes sous le joug du cortex préfrontal. Le circuit de la récompense assure donc le déclenchement de réponses adaptées à des stimuli, les plus fondamentaux soient-ils.
Le réseau de la récompense met en jeu une connexion entre l’Aire Tegmentale Ventrale (ATV) et le Noyau Accubens (NAc). Il est composé du cortex préfrontal, du septum, de l’amygdale et de l’hippocampe. Si l’organsime éprouve un besoin, les régions corticales  (cortex préfrontal, hippocampe et amygdale) évaluent le stimulus comme adapté. Elles transfèrent l’information à l’hypothalamus qui active l’ATV. De la dopamine est alors libérée dans le NAc, une sensation de plaisir est ressentie.
L’expérience associée à la libération de dopamine et donc de plaisir est stockée dans l’hippocampe, dont l’évaluation – plaisante ou non – est faite par l’amygdale. Le réseau de la récompense indiquera aux autres centres cérébraux si cette activité mérite d’être renouvelée. Le cortex préfrontal coordonnera ces informations et induira la prise de décision : un autre verre ou non ?

La dopamine n’est pas la seule coupable. D’autres neuromédiateurs sont impliqués, comme le GABA, un inhibiteur de la transmission dopaminergique. Moins de dopamine est libérée, la sensation de plaisir est alors atténuée.

Paille F., Malet L (2011) Société Française d’Alcoologie
Paille F., Malet L (2011) Société Française d’Alcoologie

L’alcool se fixe sur le récepteur GABA A et l’inactive : la libération de dopamine n’est donc plus inhibée. Une grande quantité du neuromédiateur s’accumule dans le noyau accumbens : le plaisir est décuplé et entraîne « l’accoutumière euphorie ».  Le circuit de la récompense est activé.

La consommation régulière d’alcool déclenche des adaptations progressives de ce système, ce qui déclenche la dépendance. En effet, suite à la prise de ce verre de vin, la quantité importante de dopamine accumulée dans le noyau accumbens va finir par inhiber le circuit de la récompense. De l’AMP cyclique est produit, la protéine CREB est activée, la dynorphine, synthétisée, inhibe le circuit de la récompense : elle affaiblit progressivement la satisfaction procurée par une dose d’alcool.
Le seul moyen de lever cette inhibition est de boire un autre verre, un deuxième, puis la bouteille. L’accoutumance s’est installée, des doses plus importantes et plus fréquentes d’alcool sont nécessaires pour retrouver l’euphorie habituelle. La dépendance est là.

Comment le Baclofène agit-il ?

Contrairement à toute attente, le baclofène n’agit pas sur le récepteur GABA A mais sur GABA B. Le baclofène est le seul agoniste du récepteur GABA B connu. L’action de ce récepteur est peu connu mais certains effets ont été découverts :

Par ces deux derniers effets, cette molécule autorise un détachement vis-à-vis de l’alcool, voire une indifférence, aussi bien chez l’animal que chez l’homme.

Malgré des résultats positifs dans la lutte contre l’alcoolisme, le dossier du baclofène ne suit pas le schéma classique de l’autorisation de mise sur le marché (AMM) d’un médicament. La sortie du livre Le dernier verre a un grand retentissement auprès de la communauté scientifique et a médiatisé l’intérêt de cette molécule à fortes doses dans l’alcoolo-dépendance.
De nombreuses associations se sont alors mobilisées pour informer les personnes souffrant d’alcoolisme et inviter les spécialistes à s’intéresser à ce médicament. Sans attendre, certains psychiatres ont commencé à prescrire le baclofène – discrètement – et ainsi offrir un espoir de guérison à de nombreux patients.

En dépit d’une surmédiatisation, de nombreux témoignages clamant les bienfaits du médicament, l’Agence nationale du médicament – seule instance pouvant délivrer une AMM – se montre très silencieuse et refuse ce nouvel usage du baclofène à fortes doses.
Pourquoi ? L’ANSM est réticente car l’étude en double aveugle contre placebo n’a pu encore être menée. Aussi, peut-être est-elle influencée par ces sceptiques qui refusent de réduire la lutte contre l’alcoolisme à la prise d’une molécule, qui soulignent le non consensus des médecins concernant la dose à prescrire et qui énumèrent les nombreux effets secondaires du médicament.
Tout ceci est partiellement vrai mais les résultats sont éloquents : plus de 50% des patients alcoolo-dépendants ont désormais une consommation modérée et contrôlée. Aussi, seulement 5% des personnes traitées ont arrêté le traitement en raison d’une mauvaise tolérance des effets secondaires. Aucun médicament ou thérapie n’a jusqu’à maintenant rencontré un tel succès.
Actuellement sont menées deux études en double aveugle contre placebo dont les résultats sont attendus pour le deuxième semestre 2014. L’ANSM a rendu en octobre 2013 un avis favorable à l’octroi d’une recommandation temporaire d’utilisation pour le baclofène à fortes doses dans le sevrage alcoolique. Sans attendre, le baclofène est de plus en plus prescrit, mais il s’agit de prescriptions hors AMM.

Sources

– Rigal, H., Alexandre-Dubroeucq, C., de Beaurepaire, R., Le Jeunne, C., and Jaury, P. (2012). Efficacy of high-dose baclofen in the treatment of alcoholics: a retrospective study at one year. Alcohol Alcohol. 47, 439–442.

– Ameisen, O., and de Beaurepaire, R. (2010). Suppression de la dépendance à l’alcool et de la consommation d’alcool par le baclofène à haute dose : un essai en ouvert. Ann. Med. Psychol. (Paris) 168, 159–162.

– Addolorato, G., Caputo, F., Capristo, E., Colombo, G., Gessa, G. L., and Gasbarrini, G. (2000). Ability of baclofen in reducing alcohol craving and intake: II – preliminary clinical evidence. Alcohol. Clin. Exp. Res. 24, 67–71.

–  Ameisen O. Le dernier verre. Paris: Denoël; 2008.

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Cris Valencia via photopin cc