Prédire les mutations des virus – Rencontre avec Marco Vignuzzi

Mardi 3 novembre 2015, nous sommes allés à la rencontre de Marco Vignuzzi, lauréat « Junior » 2015 du prix Sanofi-Institut Pasteur, dans le domaine « Maladies tropicales et négligées ». Ce jeune professeur, italo-canadien, est récompensé pour ses travaux sur les mutations des virus à ARN ayant un fort potentiel épidémique. Derrière un sourire détendu, se cache l’homme qui a une longueur d’avance sur les virus. En effet, Marco Vignuzzi et son équipe de biologistes et de bioinformaticiens ont élaboré une méthode permettant d’identifier les séquences susceptibles de muter et prédire les prochaines mutations des virus à ARN.

Cela constitue d’autant plus une prouesse que les virus à ARN mutent très rapidement, du fait que les ARN polymérases, contrairement aux ADN polymérases, ne sont pas pourvues de système de correction. L’ARN polymérase est un complexe enzymatique responsable de la synthèse d’acide ribonucléique à partir d’une matrice ADN. Ainsi, le complexe enzymatique, lors de la réplication, est peu fidèle et fait de nombreuses erreurs lors de l’incorporation de nucléotides. Cela entraîne de nombreuses mutations possibles, générant de nombreux variants pour ces virus ARN, et donc des difficultés importantes pour lutter contre ces virus en perpétuelle évolution. Ces virus récalcitrants et dangereux sont connus de tous : Ebola, hépatite C, Chikungunya, polio ou encore notre chère grippe.

Un changement de nucléotide dans une région codante entraine une mutation : elle peut être délétère, conférer un avantage au virus ou encore ne pas avoir d’incidence. Si la mutation favorise le virus parce qu’elle lui confère une meilleure capacité adaptative, le mutant va progressivement prendre le dessus sur le virus d’origine. Quels sont les facteurs externes entraînant cette sélection ? Le système immunitaire, le changement de milieu qu’engendre un nouvel hôte ou des médicaments antiviraux. Lorsqu’à l’intérieur d’un même hôte, se développe une population variée de différents virus mutants, on parle de « quasi-espèce ».

Pour distinguer les différents mutants, on peut avoir recours au clonage qui permet de les individualiser. Si on fait un séquençage nucléotidique global, on obtiendra une séquence consensus, qui est constituée d’un mélange des différentes séquences dominantes dans la population virale. Contrairement à la méthodologie propre à la virologie classique, l’équipe de Marco Vignuzzi s’est attachée à étudier, non pas la séquence consensus, mais les séquences des différents mutants, de manière séparée. Ce travail de titan a été permis grâce aux progrès de la technologie en matièrede séquençage : le Deep-Sequencing.

Face à cette immense quantité de données, la question a été ensuite celle de leur exploitation et la stratégie propre à faire parler ce “big data”. Grâce à la modélisation mathématique, le Pr Vignuzzi et son équipe ont tenté de répondre aux questions suivantes : comment augmente la fréquence des mutations ? Comment suivre ces mutations ? Ces questions ont pu trouver des réponses grâce aux travaux de cette équipe. Il serait désormais possible de déterminer une liste réduite de combinaisons de nucléotides et donc de mutations qui affecteront le virus, permettront son existence et donc la contamination de nouveaux hôtes.

Fallait-il encore vérifier que les réponses données par les mathématiques s’appliquaient dans la nature lors d’une épidémie ! C’est chose faite : le laboratoire de l’Institut Pasteur a étudié les souches du Chikungunya avant qu’elles ne mutent, puis lors de la terrible épidémie de 2005-2006 ayant sévi dans l’Océan indien jusqu’en Asie du Sud-Est. Cette épidémie fut le résultat d’une seule mutation dans une glycoprotéine, mutation ayant permis au virus de coloniser une nouvelle espèce de moustique : les moustiques-tigre. Terrible nouvelle car contrairement à l’ancienne espèce de moustique hôte, les moustiques-tigre sont présents partout dans le monde et sont plus résistants.

Après une longue étude de tout le cycle de transmission du virus et de nombreuses expérimentations, l’équipe confirme l’efficacité de sa méthode.

Cette recherche fondamentale offre de nouvelles perspectives de traitement antiviral et vaccinal, du moins une réponse plus rapide de la recherche pharmaceutique. La lutte contre les maladies infectieuses d’origine virale paraît aujourd’hui plus accessible.

Nous avons eu la chance de visiter le laboratoire de Marco Vignuzzi et de rencontrer son équipe souriante et décontractée, « à la Google » comme se plaît à dire le professeur Vignuzzi. Nous vous laissons découvrir le très sympathique site internet du labo, qui présente avec humour les membres de l’équipe et vous conseille même les endroits où il fait bon vivre à Paris ! http://www.vignuzzilab.eu

Maintenant, regardons Marco Vignuzzi nous présenter son parcours et ses travaux !